Субстанция Р (substance P) – нейропептид (разновидность молекул белка), вырабатываемый в отделах центральной или периферической нервной системы. Представитель семейства тахикининов.

Вещество P является сильнодействующим гипотензивным пептидом, впервые замеченным в экстрактах мозга лошади и кишечной ткани в 1931 году. Его выделение оказалось особенно трудным и не было осуществлено до 1970 года, до его обнаружения в экстрактах бычьего гипоталамуса. Тогда же был получен в чистом виде активный пептид, идентифицированный как вещество Р по множеству химических и биологических критериев.

После установления аминокислотной последовательности было подготовлено для анализа синтетическое вещество P, таким образом облегчая четко определенные исследования его физиологических ролей. Большая часть текущих научных изысканий сосредоточена на его возможной роли в сенсорной нейротрансмиссии.

вещество р ( субстанция р)

Локализация

Вещество Р и его рецепторNK-1R находятся в больших количествах по всей ЦНС. Выявлены самые высокие уровни в черной субстанции и медиальном ядре миндалины мозга, а также в поверхностном дорсальном роге спинного мозга. Присутствие вещества P в первичных сенсорных нейронах ствола мозга, ядер черепных нервов и спинного мозга согласуется с его ролью сенсорного нейромедиатора, важного для восприятия боли.

Однако вещество P находится во многих других областях мозга, включая гиппокамп, кору головного мозга, базальные ганглии и гипоталамус, поэтому вещество может оказывать влияние на всю ЦНС. Кроме того, этот тахикинин также широко распространен по периферической нервной системе и кишечной нервной системе и может экспрессироваться клетками иммунной системы.

Субстанция Р обнаруживается в щитовидной железе, в кожном покрове и мышечных тканях. Данный нейропептид выявляется в эндокринных клетках слизистой оболочки желудка, секретирующих гистамин, и в нейронах пищевода, толстой и двенадцатиперстной кишки.

Функции

Вещество Р наделено огромным спектром биологических функций:

  • оказывает расширяющее действие на кровеносные сосуды;
  • влияет на уровень кровяного давления;
  • усиливает проницаемость капилляров;
  • стимулирует дегрануляцию тучных клеток;
  • выступает в качестве хемоаттрактанта для лейкоцитов(химического вещества, которое после соединения со специальными рецепторами лейкоцитов и мононуклеаров вызывают их передвижение);
  • инициирует и ускоряет выработку и высвобождение медиаторов (посредников) воспаления;
  • провоцируют сокращение гладких мышц;
  • демонстрирует секретогенный эффект;
  • активируют выброс гормонов пищеварения.

Роль субстанции Р в физиологии болевых и воспалительных реакций

Основная роль субстанции Р – передача болевых импульсов от места воздействия в структуры мозга. Такую функцию наглядно демонстрирует пример. Клетки кожного покрова небольшого грызуна – голого землекопа не имеют данного вещества. Поэтому эти роющие млекопитающие не чувствительны к некоторым формам боли: они не ощущают, если их кожа порезана или обожжена. В то же время, если им инъекционно ввести вещество Р, грызуны почувствуют болевые ощущения.

Вещество Р обеспечивает сенситизацию(повышение чувствительности) ноцицепторов (первичных афферентных нейронов, стимулируемых только болевыми раздражителями) при повреждении тканей. Является центральным звеном механизма формирования хронической боли.

В настоящее время известно, что воспалительные реакции резидентных клеток центральной нервной системы (ЦНС) играют критическую роль в возникновении и развитии множества инфекционных и иных нейровоспалительных заболеваний, таких как менингит, энцефалит, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз. Поэтому своевременное регулирование глиальных воспалительных реакций имеет решающее значение для сохранения нормальных функций ЦНС.

Нейропептидное вещество P продуцируется на высоком уровне в ЦНС, и его селективный рецепторNK-1R активно экспрессируется нейронами и присутствует в глиальных клеточных типах. В дополнение к своим функциям нейротрансмиттера в восприятии болиэтот тахикинин обеспечивает усиление воспаления на периферических участках, включая кожу, желудочно-кишечный тракт и легкие.

Недавно в ряде исследований была выявлена ​​роль взаимодействия вещества P и NK-1R в воспалении нервной ткани и описана способность этого нейропептида изменять иммунные функции активированной микроглии и астроцитов (нейроглиальных клеток). Субстанция Р способна усиливать воспалительные реакции глиальных и иммунных клеток, которые вовлекаются в мозговые процессы при нейродегенеративных заболеваниях. Имеются данные, указывающие на то, что NK-1R-опосредованное усиление таких ответов, по-видимому, пагубно во время микробной инфекции и некоторых немикробных нейродегенеративных болезней.

Установлено, что тахикинины широко экспрессируются в нервной и иммунной системах. Соответственно, эти нейропептиды опосредуют разнообразные физиологические и патологические процессы, и это делает их привлекательными мишенями для терапевтического вмешательства. Из основных тахикининов вещество P представляет особый интерес в качестве мишени для лечения различных заболеваний из-за его широкого распространения и его способности вызывать воспаление.

Вещество P может стимулировать и модулировать высвобождение цитокинов различными типами клеток. Есть убедительные доказательства того, что этот нейропептид играет критическую роль в модулировании иммунных ответов на периферических участках, таких как желудочно-кишечный и дыхательный тракты. В желудочно-кишечном тракте вещество P регулирует сократительную способность гладких мышц, проницаемость сосудов и иммунные функции. Повышенная экспрессия вещества P связана с желудочно-кишечными заболеваниями, такими как трихинеллез (поражение, вызванное Trichinella spiralis) и псевдомембранозный энтероколит, спровоцированный Clostridium difficile. Уровни вещества P коррелируют с выраженностью симптомов при криптоспоридиозе – паразитарном заболевании, вызываемом протистами рода Cryptosporidiumа. Связь между веществом P и повреждающим воспалением в кишечнике дополнительно подтверждается демонстрацией того, что блокада NK-1R устраняет воспаление кишечника, связанное с токсином Clostridium difficile и энтеритом, вызванным Trichinella spiralis.

Аналогично, в дыхательных путях было показано, что взаимодействия между веществом P и NK-1R усиливают воспалительные процессы. Этот нейропептид может усиливать инфильтрацию иммунных клеток и высвобождение цитокинов, которые способствуют отягощению заболевания при астме и респираторной синцитиальной вирусной инфекции.

Общепризнанный факт, что между нервной системой и иммунной системой существует обширное взаимодействие. Травма и инфекции ЦНС характеризуются высоким уровнем медиаторов воспаления, таких как цитокины. И именно иммуномодулирующие нейропептиды, включая вещество P, могут влиять на высвобождение цитокинов иммунными клетками. В свою очередь, воспалительные цитокины могут регулировать высвобождение вещества P и экспрессию NK-1R лейкоцитами, дополнительно повышая чувствительность этих клеток к действию вещества P.

Доказательства вовлеченности вещества P в расстройствах ЦНС

Этот нейропептид вовлечен в патогенез ряда воспалительных заболеваний ЦНС.Известно, что травма и инфекция ЦНС сопровождаются распространенным воспалением в головном мозге и резидентных глиальных клетках, включая астроциты и микроглию, которые играют ключевую роль в инициации и распространении этого ответа. Хотя нейронное воспаление защищено гематоэнцефалическим барьером, оно приводит к инфильтрации периферических макрофагов, дендритных клеток, Т-клеток и других иммунных респондеров.

Активированные глиальные клетки секретируют множество провоспалительных медиаторов, что приводит к нарушению гематоэнцефалического барьера, что способствует клеточной инфильтрации. Соответственно, способность вещества Р вызывать вазодилатацию в мозге, способствовать привлечению иммунных клеток и усиливать воспалительные реакции как инфильтрирующих, так и резидентных клеток, может способствовать развитию разрушительных состояний, таких как менингит и энцефалит.

В настоящее время убедительные данные свидетельствуют о том, что взаимодействия между веществом P и NK-1R усиливают воспаление ЦНС при паразитарных, вирусных и бактериальных инфекциях. Нейроцистицеркоз – это паразитарная инфекция ЦНС, вызванная бычьим цепнем Taenia solium, которая приводит к самым тяжелым судорогам у пациентов из-за гранулематозного иммунного ответа хозяина на этот патоген. Анализ биопсий от пациентов с нейроцистицеркозом показал наличие веществ Р-положительных клеток, соседствующих с червями.

Африканский трипаносомоз (сонная болезнь), спровоцированная Trypanosoma brucei,также поражает центральную нервную систему человека. И вещество P также вовлечено в невропатологию этого простейшего паразита. Ингибирование взаимодействия вещества P/NK-1R с использованием непептидного антагониста NK-1R RP-67580 уменьшает воспалительный ответ и реактивный астроглиоз (гибель нейронов и замещение освободившегося места глиальными элементами), связанный с инфекцией Trypanosoma brucei.

Бактериальные инфекции ЦНС представляют собой серьезные и часто трудноразрешимые состояния, затрагивающие мозговые оболочки и паренхиму головного мозга. Во время бактериального менингита именно реактивный астроцитарный глиоз является признаком активного иммунного ответа в ЦНС. Такие ответы указывают на активацию резидентных астроцитов и накопление клеток в месте бактериального заражения, либо вследствие пролиферации глиальных клеток, включая микроглию, либо рекрутирования периферических лейкоцитов.

Астроглиоз приводит к комплексным сложным нейропатологическим нарушениям. Кроме того, активация резидентных глиальных клеток и инфильтрирующих лейкоцитов связаны с высоким уровнем медиаторов воспаления в ЦНС, что приводит к неврологической дисфункции.Важно отметить, что снижение тяжести бактериально-индуцированной болезни ЦНС, наблюдаемое при ингибировании или дефиците NK-1R, было связано с уменьшением продукции ЦНС ключевых медиаторов воспаления.

Точно так же интенсивное воспаление центральной нервной системы может происходить после вирусной инфекции. Предполагается существование связи между веществом P и инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Повышенные уровни субстанции P наблюдались в сыворотке ВИЧ-инфицированных пациентов. При этом уровни вируса коррелируют с количеством вещества P, выделяемого иммунными клетками. Поэтому высказано предположение, что этот нейропептид может облегчать репликацию вируса путем увеличения экспрессии рецепторов, включая CCR5, которые необходимы для ВИЧ-инфекции клеток-хозяев.

Наконец, взаимодействия вещества P с NK-1R были связаны с нарушениями ЦНС, такими состояниями, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, множественная системная атрофия и рассеянный склероз. Однако, возможно, это влияние сосредотачивается на нейропротективных эффектах субстанции Р. Сообщалось о снижении уровня вещества P при двигательных расстройствахи в ткани головного мозга умерших пациентов с болезнью Паркинсона. Точно так же при болезни Альцгеймера пониженные уровни вещества P наблюдаются в корковых областях посмертных тканей мозга и в спинномозговой жидкости пациента. Кроме того, у пациентов с множественной системной атрофией и болезнью Паркинсона наблюдается сильное истощение экспрессирующих NK-1R нейронов в вентролатеральном мозговом веществе.

Вещество P как обоюдоострый меч

Активный иммунный ответ может быть как защитным, так и вредным для ЦНС. В то время как инфильтрирующие лейкоциты и резидентная глия играют роль в ограничении инфекции и повреждения, связанного с травмой, иммунные реакции, вызванные этими событиями, могут оказаться вредными, если их не контролировать и не ограничить временем. Действительно, множественные нейродегенеративные расстройства связаны с обострением иммунных реакций в структурах головного мозга. Следовательно, необходимо соблюдать тонкий баланс, чтобы ограничить образование разрушительного воспаления в ЦНС.

Было показано, что для некоторых бактериальных и вирусных инфекций вещество P необходимо для очистки от токсинов, а дефицит NK-1R приводит к увеличению вирусной нагрузки. Взаимодействия вещества P и NK-1R необходимы для устойчивости к сальмонеллезной инфекции. В этой ситуации субстанция P стимулирует экспрессию IL-12, и это приводит к выработке IFN-γ, которая управляет клеточным иммунитетом, необходимым для очистки этого внутриклеточного бактериального патогена.

Напротив, этот нейропептид, по-видимому, способствует патологии заболевания для некоторых инфекционных агентов. Например, вещество P усиливает бронхоспазм и повреждает воспаление сердца после заражения респираторно-синцитиальным вирусом и вирусом энцефаломиокардита.

Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что вещество P способствует нейропротекции во время некоторых дегенеративных расстройств ЦНС и благоприятным клеточно-опосредованным ответам хозяина против вирусов и внутриклеточных бактерий, способствуя очистке от патогенов. Ингибирование взаимодействия вещества P и NK-1R в этих условиях, вероятно, нарушит защитные эффекты этого нейропептида и усугубит тяжесть заболевания. Напротив, NK-1R-опосредованное усиление глиальных и рекрутированных иммунных ответов лейкоцитов, по-видимому, пагубно во время внеклеточных бактериальных и паразитарных инфекций ЦНС и, возможно, усугубляет нейровоспалительное и неврологическое повреждение.

Использование в медицине

Способность антагонистов NK-1R преодолевать гематоэнцефалический барьер означает, что эти агенты имеют потенциал для использования при лечении широкого спектра расстройств ЦНС. Средство апрепитант (Apreрitantum)в настоящее время используется в качестве противорвотного лекарства после химиотерапии. Помимо применения в качестве противорвотного средства, было проведено многообещающее исследование, согласно которому апрепитант и другие антагонисты NK-1R могут обладать эффективностью против других расстройств ЦНС, включая депрессию. Есть также надежда, что антагонисты NK-1R могут быть полезны для лечения других расстройств, таких как шизофрения, приступы паники, болезнь Паркинсона и рассеянный склероз.

Вещество Р в медицине

Заключение

Вещество P продуцируется на высоких уровнях, и его целевой рецептор NK-1R экспрессируется резидентными клетками нервной системы, включая микроглии и астроциты, и иммунными клетками, которые могут проникать в ЦНС, такими как макрофаги и лимфоциты. Важно отметить, что этот тахикинин функционирует как нейромедиатор и иммуномодулятор. Как известно, вещество P усиливает воспалительные реакции на периферических участках, включая кожу, легкие, желудочно-кишечный тракт и урогенитальный тракт. В инфекционных и немикробных заболеваниях ЦНС, связанных с тяжелым нейровоспалением, взаимодействия вещества P и NK-1R, по-видимому, усиливают воспаление, увеличивая высвобождение медиаторов воспаления, одновременно уменьшая выработку противовоспалительных цитокинов из микроглии и астроцитов, тем самым обостряя повреждение нейронов.